近期，一篇发布于Clinical Journal of Gastroenterology期刊的病例报告[1]，介绍了一例65岁人表皮生长因子受体2（HER2）阳性IV期胃癌的病例。该病例在T-DXd三线治疗后接受转化手术，术后存活18个月未见复发。这是首个HER2阳性IV期胃癌接受T-DXd三线治疗后成功行转化手术的病例报告，可为临床提供参考。
病例简介
65岁女性，因不适、腿部水肿就诊。
食管胃十二指肠镜检查（EGD）：BORRmann II型肿瘤占据胃窦弯侧（图1a）。
增强CT：提示多发性肝、淋巴结转移（图1b，图2a、b）。
全身FDG-PET：原发部位胃以及7个肝转移灶代谢增高（图1c，图2c、d）。
病理学检查：（胃窦肿物）中分化腺癌，HER2免疫组化评分为3+（图1d）。
图1：初诊时内镜、影像学和病理学检查（a，EGD；b，增强CT；c，FDG-PET；d，病理学检查）
图2：初诊时CT及FDG-PET（a、b，增强CT；c、d，FDG-PET）
表1：初诊时血液检查
HER2阳性IV期胃癌。
治疗经过及疗效评估
接受XP方案（卡培他滨+顺铂）联合曲妥珠单抗治疗。治疗前癌胚抗原（CEA）和CA19-9均升高，治疗后迅速下降（图3）。CT检查显示肝转移灶逐渐缩小（图4），根据RECIST v1.1，疗效评估为部分缓解（PR）。血液学毒性包括3级中性粒细胞计数降低、2级白细胞减少和贫血，未发生其他≥2级不良事件。
图4：一线治疗后CT变化
患者接受一线治疗10个月后，CT和FDG-PET检查发现原发病灶明显缩小（图5a），仅残留3个肝转移灶（图5b，c），区域淋巴结肿大（图5d）。复查CEA再次升高（图3）。
图5：一线治疗10个月后内镜和影像学检查（a，EGD；b，增强CT；c，FDG-PET；d，淋巴结肿大）
患者接受了胃切除术联合D2淋巴结清扫和肝转移灶切除术，未观察到腹膜转移，7个切除的肝病灶中有3个腺癌残留，其余4个达到了病理学完全缓解，这与FDG-PET的结果一致。
患者术后发生了Claivien Dindo I级胃排空延迟，但术中和术后总体良好，于术后第19天出院，术后1个月继续接受XP方案联合曲妥珠单抗治疗。后续因出现皮疹，调整治疗方案为S-1+奥沙利铂联合曲妥珠单抗。患者完成了一年的辅助治疗，并接受定期CT检查的随访。
患者术后2年复查，CEA再次升高，CT检查提示多发性肝转移复发（图6）。患者接受了两个疗程的白蛋白紫杉醇联合雷莫西尤单抗治疗，CT复查提示肝转移病灶增大，提示疾病进展（PD）（根据RECIST v1.1）。
图6：首次转化手术后2年影像学检查（增强CT和FDG-PET）。
患者三线治疗参与DESTINY-Gastric01试验（NCT03329690）[2]，接受T-DXd治疗（3周给药方案）。患者出现2级中性粒细胞计数降低，第2个疗程的开始时间推迟了1周，无其他2级或以上不良事件。
T-DXd治疗后观察到CEA再次迅速下降（图3），影像学疗效评价PR（根据RECIST v1.1）。CT和FDG-PET复查结果显示肝脏S4孤立性病变，在T-DXd治疗19个月后仍存在（图7）。
图7：三线治疗19个月后影像学检查
T-DXd三线治疗20个月后，患者接受了肝部分切除术。病理结果显示肝肿瘤病理组织学诊断和HER2的表达与第一次手术切除的原发性胃肿瘤相似（图8）。
患者术后选择观察，术后18个月复查肿瘤标志物在正常范围内，影像学提示未见癌症复发。
图8：第二次转化手术后第10天病理检查。
病例总结
一例65岁初诊HER2阳性（IHC3+）胃癌伴多发性肝转移的女性患者，一线结束卡培他滨+顺铂联合曲妥珠单抗治疗后肿瘤退缩明显，接受了胃切除联合D2淋巴结清扫和肝转移病灶切除。术后两年患者再次出现多发性肝转移，白蛋白紫杉醇联合雷莫西尤单抗二线治疗无效。疾病进展患者参加了DESTINY-Gastric01试验，接受每3周一次T-DXd的三线治疗，共26个周期，转移病灶明显缩小，随后再次行肝病灶手术切除，术后选择观察，18个月后仍处于无疾病复发存活状态。
专家点评
2020年全球胃癌新发病例108.9万例，居全球癌症发病率第五位；死亡病例76.8万例，居全球癌症死亡率第四位[3]。胃癌的预后与疾病分期相关：分期越晚，患者5年生存率越差[4]。胃癌HER2阳性率约12%-18%，国内外多个指南指出HER2检测在胃癌的诊疗中具有重要意义[5-7]。
本病例为HER2阳性胃癌患者，初诊即为肝多发转移。IV期胃癌患者通常情况下不适合根治性切除，治疗目标是延长生存期和改善生活质量。几项回顾性研究报告了胃癌肝转移患者行化疗且获得病情缓解后行转化手术可带来生存获益[8-9]。因此，当化疗有效且残留病变被认为可达到R0可切除时，转化手术被认为是一种治疗选择。
本病例首次转化成功，达到R0切除，术前和术后予以XP方案联合曲妥珠单抗治疗，总时长一年。但术后两年，患者再次出现肝转移灶，白蛋白紫杉醇联合雷莫西尤单抗二线治疗2疗程后评价无效，参加了DESTINY-Gastric01试验，接受每三周一次T-DXd的三线治疗。
T-DXd是一种抗体药物偶联物（ADC），由HER2抗体、可裂解的四肽连接子和细胞毒性拓扑异构酶I抑制剂组成。在DESTINY-Gastric01试验中，与多西他赛或伊立替康相比，在既往接受过≥2种治疗（包括曲妥珠单抗）后进展的HER2阳性胃癌或胃食管交界处腺癌患者中，T-DXd也可提高缓解率，ORR 51.3%，尤其CR率达11%。虽然纳武利尤单抗、Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼和化疗也是三线治疗方案，但T-DXd可延长OS至12.5个月[2]。
患者完成26个周期T-DXd三线治疗后，CEA迅速下降，转移病灶退缩和疗效达到PR。有研究显示部分HER2阳性患者在接受曲妥珠单抗治疗后会出现HER2转阴[10]。本患者在接受曲妥珠单抗治疗后病灶切除再行HER2检测仍为强阳性表达，因此T-DXd被认为是本患者三线治疗的首选。
值得关注是本患者接受T-DXd三线治疗后肿瘤退缩和接受了肝转移病灶的R0切除，术后观察18个月无疾病进展。目前IV期胃癌的转化手术主要聚焦初始一线治疗有效患者，这可能是因为与一线治疗的患者相比，处于后线治疗的患者的一般状况更差、肿瘤负荷更高、缓解率更低。已有数例以纳武利尤单抗作为三线治疗有反应并接受转化手术的IV期胃癌病例[11-15]。本例HER2阳性IV期患者是接受T-DXd三线治疗后行转化手术获得成功的的首次报道（截至2022年5月）。肿瘤分化程度、原发病灶和淋巴结受累情况、R0切除、转移灶数量、异时性转移和化疗等被认为是转化手术治疗患者的预后因素[16-17]。Ⅳ期胃癌二次转化手术的报告较少，本病例缺乏循证参考。本病例经T-DXd充分给药后转移灶减少和缩小，仅一处肝转移残留，并且患者治疗耐受性良好；良好的体能状态和主要器官功能的保留，以及R0切除，均有利于其临床结局的改善。本患者在第二次转化手术后无疾病复发存活了18个月，因此，对其而言，第二次转化手术有可能带来实现“治愈”。
总体而言，从此病例诊疗经过来看，即使处于三线治疗，在合理有效的抗肿瘤药物下病情得到控制，进行R0切除也可能为后线治疗的胃癌患者带来生存获益。ADC药物凭借独特的药物设计及作用机制和临床显示的安全有效表现，为HER2阳性晚期胃癌患者带来新的希望。随着T-DXd等新型ADC药物在临床上的广泛应用，将有更多患者可能获得转化手术的机会，从而进一步改善其生存结局。
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员
中国临床肿瘤协会胃癌专业委员会常委兼秘书
中国临床肿瘤协会胰腺癌专业委员会委员
广东省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会副主委
广东省抗癌协会胰腺癌专业委员会副主委
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